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美國藥典USP1207[1]最早提出需對容器密封完整性檢查(CCIT),USP 1207系列指導原則對于包裝系統(tǒng)密封性相關研究和評價工作具有較高的借鑒意義。2020年12月21日,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南(試行)》,其重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述,旨在促進現(xiàn)階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展。國家藥典委員會在2022年發(fā)布了“關于征求《中國藥典》藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導原則意見的通知",該指導原則用于規(guī)范和指導我國藥包材密封性完整性工作的開展,為全面保證藥品質量提供有效手段。
目前法規(guī)僅要求對熔封的產(chǎn)品(如玻璃或塑料安瓿等)需要100%的密封性檢測,由于包裝組合的復雜性,西林瓶包裝尚無統(tǒng)一成熟的在線CCIT方法,目前大都是實驗室抽檢。
1. 檢查方法
目前常用的檢查法含包裝密封質量檢測的三指法、扭力距法,殘余密封力(RSF)法,泄漏測試中的微生物挑戰(zhàn)法、真空衰減法和壓力衰減法。
目前,還有較多藥企采用傳統(tǒng)的“三指旋蓋法"檢查包裝系統(tǒng)的密封性,常用步驟為以下操作:取30瓶樣品,檢測鋁蓋封口嚴密度。其方法為一手按瓶,另一手的大拇指、實指、中指卡住瓶蓋的邊緣呈三角直力,向一方輕輕擰蓋,以擰不動為合格。此法標準出處可參考《JB/T 20079—2006抗生素瓶液體灌裝壓塞機》[3],但此標準并無關于三指法的具體操作描述,是藥企一種口口相傳、簡易操作方法。
此法操作標準不明確,判斷結果無法通過數(shù)據(jù)呈現(xiàn),感性判斷,是否合格會出現(xiàn)因人而異的情況,方法可靠性差。
1.2 扭力距法
藥品GMP指南提出“宜對軋蓋后產(chǎn)品進行取樣,檢查產(chǎn)品密封完好性,如檢測鋁蓋的扭力距",參考《JB/T20005.4-2013 玻璃輸液瓶軋蓋機》[4]對軋蓋質量提出要求,軋蓋后扎口應光滑無折皺,鎖緊扭力大于2 N·m,合格率大于99%。
實際上,將扭力距標準設定為一個定值是不科學的,國內市場使用的T形膠塞扭力距一般在1.13~2.82 N·m,甚至差的只有0.34 N·m。軋蓋的扭力距應根據(jù)不同的包材組件與設備狀況由實際檢測考核確定。同時,扭力距儀在抓取鋁蓋/符合鋁蓋時會附加摩擦力,此摩擦力遠大于“三指法"產(chǎn)生的。因此檢查扭力距時,“抓取"這個步驟已破壞原先的軋蓋后的密封情況,再使用扭力距檢測,軋蓋成品的合格率會下降,檢測結果的可靠性略低[5]。
扭力距法是對整個產(chǎn)品生命周期的一個有效密封的保證,為測試結果提供了數(shù)據(jù)支撐,降低了檢測人員個體差異導致的結果偏差,可作為三指法的替代方法,用于中間過程檢驗使用。但扭力距不能作為包裝系統(tǒng)密封性的最終判斷結果,仍需CCIT用于最終產(chǎn)品密封性的確認。
USP1207.3中提出,殘余密封力(RSF)測試法是測量西林瓶軋蓋后壓縮力的一種間接方法,適用于玻璃或塑料西林瓶,其有無破壞性的特點。RSF指的是西林瓶軋蓋后,膠塞對鋁蓋產(chǎn)生的應力。應力越大,說明軋蓋越緊;應力越小,說明軋蓋越松。力值示意圖見圖1。
FDA2008年行業(yè)指南指出:殘余密封力可以用于穩(wěn)定性考察時在中期和末期替代無菌試驗。RSF的數(shù)據(jù)有助于設置西林瓶軋蓋機參數(shù),優(yōu)化軋蓋工藝,可以預測包裝潛在的泄漏,RSF和CCIT相關聯(lián),共同確保整個產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)的密封性,保障藥品的質量與安全。是西林瓶包裝系統(tǒng)密封質量檢測常用的檢測方法之一。
圖1 RSF測試應力圖
1.4 微生物挑戰(zhàn)法(浸沒法)
研究表明,剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙,液體泄漏的風險很?。欢睆郊s為0.3 μm的孔隙存在微生物侵入的風險。如方法靈敏度無法達到MALL或產(chǎn)品MALL不明確,需進行方法與微生物侵入風險比較研究。
將待測樣品填充無菌促生長的培養(yǎng)基,然后在微生物挑戰(zhàn)前進行培養(yǎng)和目視檢查以確認樣品無菌,將樣品按預定時間浸沒在一定濃度的菌懸液中,在浸沒過程中,樣品可以按預定的時間暴露到預定的真空,然后釋放真空,而包裝按預定時間保持浸沒在常壓下。然后將樣品放置在促生長的條件中培養(yǎng),通過目視檢查或其他方式檢查包裝內容物是否有微生物生長的證據(jù)。也可以將浸沒的待測樣品暴露到正壓條件,或多個真空/壓力循環(huán)條件待測樣品泄漏的證據(jù)是待測樣品中挑戰(zhàn)微生物的可見生長。
對于激光打孔的5μm陽性對照樣品,微生物可以100%侵入。對于微管植入的5μm陽性樣品,微生物60%可侵入,10μm時,100%侵入。微生物挑戰(zhàn)法屬于概率性的有損測試方法,檢測周期一般需要數(shù)周,一般用于佐證定量測試方法,做對比研究使用。
1.5 真空衰減法
真空衰減法作為無損、快速、定量的測試方法,泄漏部位必須有氣體或液體存留。泄漏部位存在液體時,測試壓力需定于蒸汽壓。不適用于含顆粒的懸濁液、乳狀液及微頂空高粘度的液體,此類液體溶液堵塞泄漏通道。不適用于頂空氣體較少的包裝(如真空度<1PA),因氣體較少,在測試時包裝內無氣體流轉至測試腔而引起真空度變化,從而產(chǎn)生假陰性結果[8]。
圖2 真空衰減法示意圖
干燥空氣或惰性氣體壓力源連接到待測樣品中,待測樣品配備有內部壓力監(jiān)控設備。待測樣品加壓到預定壓力,之后將壓力源和待測樣品隔離。按預定時間監(jiān)測壓力衰減,壓力衰減超過預先設定的閾值提示容器泄漏。壓力衰減法的泄漏部位必須有氣體存留。產(chǎn)品(尤其是液體或半固體)不得覆蓋潛在泄漏通道。其作為USP1207.2中的定量檢測方法之一,廣泛應用于西林瓶包裝系統(tǒng)的泄漏檢測,尤其是凍干粉樣品檢測。檢出限級別>1.0 ~ 5.0 μm。
壓力衰減法與真空衰減法相結合,基本可以適用于制藥行業(yè)的西林瓶藥品包裝密封系統(tǒng)的樣品,滿足CCIT的檢測需求。壓力衰減法測試示意圖見圖3。
圖3 壓力衰減測試曲線圖
2.方法總結
總的來說,我國的西林瓶包裝系統(tǒng)密封完整性檢查研究還處于初級階段。密封完整性的方法各有優(yōu)劣,需重點關注內容物的形態(tài)來選擇合適的檢測方法,確保密封完整性檢查的順利通過。包裝密封質量檢測(Seal Quality Test )和包裝泄漏測試(Integrity Leak Test)共同確保整個產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)密封性,結合使用可加強產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制。現(xiàn)針對以上提及的檢測方法的適用性及局限性做對比,見下表1。
[1] USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products[S].2016.
[2] USP<1207.3> Package Seal Quality Test Technologies[S].2017.
[3] JB/T 20079—2006, 抗生素瓶液體灌裝壓塞機[S].2006.
[4] JB/T20005.4-2013, 玻璃輸液瓶軋蓋機[S].2013.
[5] 田耀華. 對玻璃瓶軋蓋密封性用扭力矩檢查方法的探討[J]. 機電信息, 2014(26): 18-20.
[6] 王冬偉, 張磊, 張祥龍, 錢承玉. 真空衰減法測試西林瓶藥品包裝的密封完整性[J].中國藥事, 2020, 34(05): 589-595.
[7] USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies[S].2017.
[8] 陳江, 王俊蘇, 關天橫等. 注射劑包裝密封完整性檢測技術研究進展[J]. 中國藥業(yè), 2021, 30(02): 5-11.